MET通路不通非小细胞肺癌中抑制MET信号的尝试再次失败

MET通路不通？非小细胞肺癌中抑制MET信号的尝试再次失败 [标签:url] [标签:科室] 摘要：靶向治疗是NSCLC治疗的里程碑式进步，对于EGFR阳性的患者，EGFRTKI是最为重要的治疗选择。然而，随之而来的耐药已成为靶向治疗最严峻的挑战。MET和EGFR的表达存在一定的关联性，且MET突变是EGFRTKI获得性耐药的原因之一。 MET蛋白是一类跨膜受体酪氨酸激酶，通过肝细胞生长因子（HGF）激活。HGF/MET信号通路能诱导细胞增殖、分散、迁移、器官形态形成、血管发生等一系列生物效应，这对组织修复和胚胎发育起重要作用。 然而，HGF/MET信号通路可在HGF自分泌、MET过表达、MET基因扩增等原因作用下失调，导致细胞的侵袭性生长以及 的演进和转移。MET基因过表达对非小细胞肺癌（NSCLC）的预后产生了不利影响，其中拷贝数增加与总生存差（HR=1.877）和术后死亡风险增加（HR=1.618）相关。 靶向治疗是NSCLC治疗的里程碑式进步，对于EGFR阳性的患者，EGFRTKI是最为重要的治疗选择。然而，随之而来的耐药已成为靶向治疗最严峻的挑战。MET和EGFR的表达存在一定的关联性，且MET突变是EGFRTKI获得性耐药的原因之一。 Onartuzumab是重组人源化单克隆抗体，结合MET蛋白胞外结构域从而阻断HGF的激活作用。Ⅱ期试验中，在厄洛替尼基础上增加Onartuzumab治疗MET阳性的NSCLC，患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）得到改善。 在Ⅱ期研究基础上，METLungⅢ期研究（近期发表在JCO）进一步评价了Onartuzumab联合厄洛替尼治疗MET阳性晚期NSCLC的 和安全性。 研究内容 METLung入组499例患者为MET阳性局部晚期或转移性NSCLC，曾接受含铂化疗但疾病进展。按1：1比例将患者随机分配进Onartuzumab（15mg/kg）+厄洛替尼（150mg）治疗组或安慰剂+厄洛替尼治疗组。 主要终点是总生存（OS），次要终点包括无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、生物标志物分析和安全性。 Onartuzumab+厄洛替尼组中位随访7.6个月，安慰剂+厄洛替尼组中位随访8.0个月。 ◆中位OS：Onartuzumab+厄洛替尼与安慰剂+厄洛替尼组分别为6.8vs9.1个月，差异无统计学意义（以下均按照此顺序对比）。 ◆中位PFS：两组分别为2.7vs2.6个月，差异无统计学意义。 ◆客观缓解率：两组分别为8.4%vs9.6%。 ◆死亡人数：两组分别为130例(52%)vs114例(46%)。 ◆两组3-5级不良事件发生率分别为56.0%vs51.2%，严重不良发生率分别为33.9%vs30.7%。 探索性分析发现Onartuzumab未提供获益，而EGFR突变型患者在Onartuzumab治疗下有OS缩短的趋势（HR=4.68）。 结语 Onartuzumab+厄洛替尼并没有改善MET阳性晚期NSCLC患者的临床结局，甚至与单药厄洛替尼相比OS更短。这一结果没有达到试验预期，也没能验证Ⅱ期研究。另外，多种探索性生物标志物的评估也没能发现阳性结果，令人遗憾。 Ⅱ期有希望但Ⅲ期失败的例子可不止这一个，有其他阻断MET信号通路的Ⅲ期研究也是阴性结局。Rilotumumab作为HGF抑制剂，在胃癌Ⅱ期试验结果阳性。但是进一步的RILOMET-1Ⅲ期研究就失败了，干预组的中位OS和12个月生存率均比对照组差。由于效果惨淡，两组死亡人数不均衡，该研究提前终止了。 Onartuzumab联合标准治疗的Ⅱ/Ⅲ期研究在治疗胃食管腺癌、三阴乳腺癌、复发性恶性胶质瘤和结直肠癌中也有较多失望的结果。这些研究与METLung一道，提示受体阻断型MET抑制剂或许难以成为一种有效的治疗策略。 MET这条路难道不通了吗？基于目前的数据，似乎针对MET外显子14跳跃突变的靶向药物在肺癌中成功的概率更大一些。