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局部晚期非小细胞肺癌的放疗剂量60Gy74Gy

2022-04-19 11:12:31 来源: 济南肿瘤 咨询医生

局部晚期非小细胞肺癌的放疗剂量:60Gy?74Gy? [标签:url] [标签:科室] 摘要:对于局部晚期NSCLC,应该考虑如何采用适当的方法,针对需要提高剂量的靶区,在保护好正常组织的前提下进一步提高放疗的 。 大多数非小细胞肺癌(NSCLC)患者就诊时为不可切除的ⅢA或ⅢB期。对于能够耐受同步放化疗的患者,目前的标准治疗手段为同步放化疗。美国放射 协作组(RTOG)推荐Ⅲ期NSCLC同步放化疗的放疗剂量为60Gy/30次,然而对此放疗剂量的争议由来已久,很多学者对这一问题进行了深入研究。不过,目前仍未能取得一致。一方认为提高放疗剂量能够提高局部控制率,从而具有改善这部分患者总生存(OS)的潜力,另一方则认为现有资料不能证实提高放疗剂量能提高 。近年公布的RTOG0617多中心Ⅲ期临床研究的结果使这种争论更趋于热烈,因此在网络上进行了一项调查。 本网络调查共有232名医生参与。其中, 内科医生比例最高,占46.8%;其次分别是放疗科(31.6%)、内科(12.1%)、胸外科(5.2%)等科室的医生。 同时,还收集了这些受访医生的职称,主任医师、副主任医师、主治医师、住院医师和其他分别占15.6%、29.4%、33.8%、21.2%。 为能深入了解不同科室医生对于局部晚期NSCLC患者的治疗选择,对调查结果进行了分层分析。其中,即使是除放疗科以外的其他科室医生,也还是更多选择了60Gy的剂量(86.7%)。 对于局部晚期NSCLC患者的治疗选择,对调查结果的分层分析还显示,在受调查的受访医生中,几乎全部(95.9%)放疗科医生仍然选择了低剂量(60Gy),其余仅4.1%选择了高剂量(74Gy)。 在受访医生中,除来自三级医院(74.0%)外,还包括来自二级医院(23.4%)和一级医院(2.6%)的医生。因此,我们还按照不同医院级别对调查结果进行了分层分析:各级医院医生仍然多数都选择了低剂量放疗;而对于高剂量放疗,一级、二级、三级医院医生分别有33.3%、20.4%、6.4%较为认可。 74Gy进一步提高放疗剂量可显著提高局部控制率,并有望延长OS期 早在上世纪80年代,人们已发现,与低照射剂量相比,提高到60Gy的照射能显著提高NSCLC的局部控制率,延长患者生存期。近十几年来,许多回顾性研究及一些Ⅰ/Ⅱ期研究显示,即使在放化疗联合应用的前提下,进一步提高放疗剂量还可显著提高局部控制率,并有望延长OS期。提高放疗剂量的安全性已得到多项临床研究的确认,在应用同步化疗的条件下,患者可耐受高达74Gy的放疗剂量。多项初步研究发现,74Gy剂量可取得高达17~37个月的中位OS期。这与历史数据——60Gy联合化疗取得的15~20个月的生存期相比,这令人鼓舞。 生物等效剂量的升高,可能带来OS的改善 2012年发表于国际放疗界权威“红皮杂志”——《国际放射 学?生物学?物理学杂志》(IntJRadiatOncolBiolPhys)的一项研究,纳入了7项RTOG对局部晚期NSCLC不同剂量及分割方式(从2Gy、qd、总剂量60Gy到1.2Gy、bid、总剂量69.6Gy)的同步放化疗研究。 研究运用标准公式计算每位患者的等效生物剂量(BED)及总治疗时间校正的BED(tBED)。 该研究共分析了1356例患者,2年、5年生存率分别为38%、15%,2年、5年局部失败率分别为46%、52%。多变量分析显示,无论是否经其他协变量调整,BED及tBED均与OS期及局部失败显著相关(P<0.01)。BED每提高1Gy,OS期相对提高4%,局部失败率会相对下降3%,均有显著差异。 使用SBRT对局部残留病灶加量是安全的,并取得了满意的局部控制率和长期生存率 采用新技术降低正常组织受量,改变放疗分割方案以提高 治疗比有可能为解决这些问题提供新的方向。2013年发表在“红皮杂志”上的一项研究显示,对于局部晚期NSCLC患者,在常规放疗结束后使用立体定向放疗(SBRT)对局部残留病灶加量是安全的,并且还取得了非常满意的 局部控制率和长期生存率。 这项单中心研究评价了35例接受60Gy常规分割放疗的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者,所有病例的纵隔淋巴结完全消退,残留原发病灶小于5cm。 在常规同步放化疗后使用SBRT方法对残留病灶加量(19.5~20Gy/2~3次,至BED>100cGy)。 研究发现,SBRT与同步放化疗的联合可耐受,没有发生4~5级放射性损伤。中位随访13个月后,局部控制率达到了83%。 该研究的局部控制率结果令人鼓舞,不过,详细的失败模式数据仍然有待进一步分析。 质子放疗有望在减少正常组织损伤的同时提高剂量,有关研究正在进行中 除了SBRT局部加量照射外,另一种可能增加BED的方法是加速放疗。近期一项汇总了CHART、CHARTWEL等10项研究的荟萃分析显示,与常规分割相比,超分割或加速超分割放疗的5年绝对生存获益提高了2.5%(P=0.009)。 进行中的RTOG1106/ACRIN6697前瞻性研究将Ⅲ期不可切除NSCLC随机分为常规放疗组(60Gy/30次)和个体化剂量爬坡/加速放疗研究组,局部加量至剂量-体积限制允许的最高限值,或最高至85.5Gy/30次,采用自适应技术的最高分次剂量可达4.25Gy。该研究结果值得期待,可能为提高NSCLC放疗剂量从而提高 找到新的途径。 相对于光子放疗,质子放疗的剂量学优势非常明显:低剂量照射的范围非常小, 局部高剂量更为集中。因此质子放疗有望在减少正常组织损伤的同时提高 剂量,有关这方面的研究也正在进行中。 对于可能存在亚临床转移灶者,单纯提高放疗剂量不能减少转移的发生,难延长OS期 除了局部控制因素外,局部晚期NSCLC另一个主要失败原因为远处转移。对于很可能已存在亚临床转移灶者,单纯提高局部病灶及区域淋巴引流区放疗剂量并不能减少这些转移灶的发生,因而难以延长OS期。且伴随高剂量放疗而来的正常组织损伤在目前技术条件下仍明显多于低剂量组,造成总体 的下降。因此任何剂量提升研究都应在充分前期研究基础上谨慎进行。 RTOG0617研究的主要目标是揭示74Gy同步放化疗组加或不加西妥昔单抗是否能相对60Gy组改善OS。近期的初步研究结果显示,高剂量组OS期更差,18个月生存率在74Gy剂量组为54%,而在60Gy剂量组为67%。原因迄今为止仍缺乏详细总结报道,但其反映的趋势值得重视。对高剂量放疗严重毒性反应的低估,可能是产生上述结果的主要原因,尤其是当其与卡铂-紫杉醇方案化疗同步应用时。该研究是迄今对于高于标准剂量放疗的最严谨的剂量学研究,使用了现代放疗手段。而现有的高剂量能提高局部控制率研究多来自三维适形技术得到普及之前的年代,剂量的准确性存在一定的疑问。 OS的影响因素有很多,不能完全归功于更高的BED 在全身进展得不到有效控制条件下进一步加大剂量只能是事倍功半,超出了现有技术条件的能力范围。有观点认为,Ⅰ期NSCLC使用SBRT技术获得的良好 不能完全归功于更高的BED。M.D.安德森癌症中心的一项待发表研究表明,对于局部晚期NSCLC,无论高剂量组(74Gy)还是低剂量组(60Gy),与OS期最显著相关的是大体 靶体积(GTV)大小。 我们早在2007年发表在“红皮杂志”上的文章中就提到,用三维适形放疗提高放疗剂量能够提高早期NSCLC ,但对 体积小于58cm3者,高剂量放疗组并没有比低剂量放疗组生存率更高。换言之,早期NSCLC应用SBRT给予高剂量照射所取得良好 的决定性因素可能是早期肺癌更小的 负荷,而不一定是更高的BED。 不同治疗中心的质量控制,也会对OS有所影响 另外值得注意的问题是不同治疗中心的质量控制问题。如何保持不同放疗中心间的一致性和可比性一直是令人头疼的问题。放 果依赖于靶区勾画、计划制定,甚至治疗摆位精度,涉及临床医师、物理师乃至技术员,取决于经验、水平甚至责任心。有研究表明,在一项有82家中心参与、预计有90%可能性检测到2年OS率提高10%的大型前瞻性随机试验中,由于质量较差放疗导致的2年OS率、无局部失败生存率的降低分别达到20%和24%!更高局部剂量需质量更高的治疗计划和更精准的质量控制。然而这些条件并非所有放疗中心都具备,所以提高治疗剂量的研究在现阶段应谨慎进行,而且需要严格限定在少数具备良好的质控机制中心进行,以避免患者付出不应该的代价。 不加区分地给予所有患者更高放疗剂量是无的放矢 现有研究提示即便经过74Gy放疗仍有约20%患者发生靶区内复发。若生存期更长,复发比例显然更高。有些早期即发生远处转移,有些难耐受高剂量的正常组织损伤。所以不加区分地给予所有患者更高放疗剂量是无的放矢,找出哪些需要更高剂量或加速放疗是当务之急。新技术的逐渐成熟和普及可能在一定程度上解决现存问题,虽然目前国际上对采用质子治疗提高放疗剂量的研究较关注,但质子治疗的相关经验仍较缺乏,器官运动及治疗过程中 大小变化等导致的剂量不确定性远超常规光子治疗,因而在真正能用于临床前,仍需大量基础和临床研究。 对于局部晚期NSCLC,应该考虑如何采用适当的方法,针对需要提高剂量的靶区,在保护好正常组织的前提下进一步提高放疗的 。 但遗憾的是,目前没有令人信服的证据表明给予高剂量放疗能提高局部晚期NSCLC的 ,关于提高放疗剂量治疗局部晚期NSCLC仍然存在着许多的争论,在没有取得确凿的证据之前,不应贸然采用高剂量放疗技术治疗局部晚期NSCLC。 从RTOG7301结果发表后的20余年来,局部晚期NSCLC的放疗历经两维技术到三维技术、序贯放化疗到同步放化疗的转变,但放疗主流剂量基本维持在60Gy左右。理论上提高放疗剂量可改善 ,基于此,过去5~10年里开展了多组增加放疗剂量的研究,但结果并不统一。尤其是RTOG0617研究初步结果显示,74Gy同步放化疗组与60Gy相比总生存率和局部控制率反而更差,与预期相悖。研究结果的合理解读还有待更多研究细节的比较分析。但无论如何,脱离患者自身因素的盲目增量似乎并不可取。 仅就局部 而言,增加放疗剂量未能改善局部控制率的原因可能有二:① 对放疗敏感,较低剂量即可控制,增量不能进一步增效;② 对放疗极抗拒,增加的放疗剂量未能达到有效控制 的水平。 增加剂量未能改善生存率还可能与以下原因有关:①较高放疗剂量导致更大毒副作用,抵消了增量放疗的生存优势,甚至“过犹不及”;②治疗失败或死亡主要表现为远处转移,增量放疗带来的局部控制率提高未能有效转化为生存率的提高。 因此笔者认为,上述有关局部晚期NSCLC同步放化疗提高放疗剂量能否提高 的争议是对立统一的,争论核心并非高、低剂量本身的优劣性,而是在怎样的条件下增量才能带来临床获益的内涵。 RTOG0617结果也再次警示:脱离患者实际、一刀切式的随机分组研究不再是临床研究最佳模式,可能会损害患者利益。充分考虑患者和 特征(病理类型、 大小、复发模式等)、并在合理的治疗方法(放化疗模式、放疗靶区合理、先进放疗设备和技术等)支持下“个体化”的增加放疗剂量的研究才能充分保护患者利益并真实反映增量放疗的价值。目前进行中的RTOG1106/ACRIN6697前瞻性研究将不可切除Ⅲ期NSCLC随机分为常规放疗组和个体化剂量爬坡/加速放疗研究组,根据治疗过程中正电子发射体层摄影(PET)影像对残留病灶行加量放疗,局部加量至剂量-体积限制允许的最高限值,其结果值得期待,可能成为通过提高NSCLC放疗剂量达到改善 的合理模式。
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