面对中期肝癌的高度异质性如何优化治疗

面对中期肝癌的高度异质性 如何优化治疗？ [标签:url] [标签:科室] 摘要：中期肝癌高度的异质性导致了患者生存获益跨度很大。在多项TACE随机对照试验中，发现对照组的生存率范围非常宽泛，1年生存率从3%～75%不等。 中期肝癌（BCLCB期）大约占全部肝癌的三分之一。虽然BCLC分期对中期肝癌给出了明确的定义，但实际上中期肝癌存在很大的异质性，患者的肝功能和 负荷等临床特征各异。本文将介绍中期肝癌高度异质性给临床治疗带来的挑战，同时探讨在高度异质性的背景下，优化中期肝癌治疗的方向。 1、中期肝癌具有高度异质性，预后跨度大 BCLC分期将中期（Ｂ期）肝癌定义为无相关临床症状（一般状态０分），无大血管侵犯和肝外转移的多发大 （２～３个 且任何１个 直径>3cm，或 数目>3个）。从这一定义可见，中期肝癌患者覆盖的范围很广，是一个具有高度异质性的人群。中期肝癌患者的临床特征极为多样，其 负荷、肝功能（Child-PughA或B）和肝脏原发疾病各异。 中期肝癌高度的异质性导致了患者生存获益跨度很大。在多项TACE随机对照试验中，发现对照组的生存率范围非常宽泛，1年生存率从3%～75%不等。研究发现，一些肝功能较好且病灶小的中期肝癌患者即使在未治疗情况下，3年生存率也可能达到50%。而Child-PughB期且病灶较大和有多发病灶的中期肝癌患者预后较差。PiscagliaF等在文献中列举了同属于中期肝癌的4个病例治疗后明显不同的生存结局。这些患者虽然按照BCLC标准均属于中期肝癌，但是其肝功能和 负荷等临床特征各异，导致治疗后生存结局差别很大，预期治愈率从0%～65%不等。 2、考虑中期肝癌异质性，合理选择TACE治疗人群 虽然中期肝癌存在高度异质性，但是目前指南推荐的治疗策略过于单一，例如BCLC指南推荐的中期肝癌治疗方式仅有TACE，部分患者不能从单纯TACE治疗中充分获益，因此在临床上合理选择TACE治疗患者变得尤为重要。一些研究观察了与TACE治疗生存预后相关的指标。 目前发现的预测TACE治疗生存获益良好的指标包括：PS0、Child-PughA或B、甲胎蛋白（AFP）≤200ng/mL、HBsAg阴性、肝功能良好、男性、TACE治疗前高白蛋白水平（>35g/L）、 直径≤5cm、病灶数≤5个、包膜完整等。预测TACE治疗生存获益较差的指标包括：基线白蛋白≤34g/L、AFP≥400ng/mL、总胆红素>30mg/L、年龄>60岁、最大病灶≥5cm、肝硬化、肝肿大、 分叶等。还有学者提出了预测TACE生存获益的评分，包括STATE评分、HAP评分、CHIP评分等。虽然以上指标或评分还需要大规模研究的验证，但是对临床上选择适合TACE的患者有一定的参考意义。 3、TACE联合索拉非尼用于中期肝癌的探索 对于单纯TACE治疗不能带来充分生存获益的中期肝癌患者，TACE联合其他治疗手段是值得探索的方向。与欧美国家的中期肝癌患者相比，中国的中期肝癌患者 负荷更大、所处疾病阶段更晚、预后更差，因此对联合治疗的需求更大。 近年来，TACE与靶向药物索拉非尼的联合成为研究的热点。TACE通过阻断 血供，起到抑制 生长，促使 细胞坏死、凋亡的作用。但是 组织缺血、缺氧可导致血管内皮生长因子（VEGF）水平升高，促进新生血管形成，进而可能引起 进展、复发甚至转移。索拉非尼除抑制 生长外，还能阻断 新生血管生成，因此在机制上能够与TACE互补。 此外，索拉非尼是目前唯一被多项国际多中心研究证实可改善晚期肝癌（BCLCC期）患者生存期的靶向药物。同时，作为晚期肝癌的标准治疗，索拉非尼得到了多部国内外指南的推荐。从2011年至2015年，多项II期研究观察了TACE联合索拉非尼用于中期肝癌的 和安全性，包括FLORIDA研究（美国佛罗里达大学）、COTSUN研究（韩国国家癌症中心）、SPACE研究（巴塞罗那临床肝癌组）、SOCRATES研究（德国杜塞尔多夫大学）、START研究（台北荣民总医院）等。目前已有多项研究证实，对于单用TACE治疗不能充分获益的中期肝癌患者，索拉非尼治疗具有良好的生存获益。 START研究是亚太多中心、单臂、前瞻性、开放性、II期临床试验，纳入192例无法手术切除的肝癌患者（ECOGPS0-1、Child-Pugh评分≤7、多结节或单个结节>3cm、既往未接受TACE治疗、BCLC分期A/B/C分别占16.9/81.5/1.6%）。患者在行TACE治疗后第4天（至第7天）开始应用索拉非尼，并在下一次TACE前4天中止用药。两次TACE治疗间隔6～8周。结果显示，索拉非尼和TACE联合治疗的总体应答率为69.5%（包括完全或部分应答），疾病控制率为93.7%，中位TTP为13.6个月。中国患者亚组（n=70）的中位TTP为12.3个月，中位OS为25.1个月。此外，联合治疗可以延长TACE间隔，2年观察期间73.5%患者只接受了1～2次TACE治疗，有利于保护肝功能。同时联合治疗安全性良好。 2016年，中国学者发表的一项多中心研究发现，中期肝癌患者（n=606）应用TACE联合索拉非尼治疗能显著延缓疾病进展、提高生存获益。TACE联合索拉非尼应答组（n=75）较单纯TACE组（n=141）OS显著延长（27.9个月vs18.3个月，P=0.046）。TACE联合索拉非尼应答组（n=57）较单纯TACE组（n=71）中位TTP显著延长（13.1vs5个月，P=0.014）。其中，应答者定义为在索拉非尼治疗1个月内出现2级或3级皮肤不良反应。 总的来看，上述研究发现TACE联合索拉非尼用于中期肝癌患者有下述益处： 控制率高，总体应答率达到69.5%； 显著延长TACE治疗间隔，有利于保护肝功能； 一些研究发现联合治疗显著延长TTP和OS； 联合治疗耐受性良好。 4、小结 中期肝癌异质性较大，疾病特征极为多样，TACE治疗后的生存结局迥异。因此，在中期肝癌的治疗中，应合理选择TACE治疗患者，及早评估TACE的 ，对于存在TACE预后不良因素的患者或者TACE后早期评估 不佳的中期肝癌患者，联合索拉非尼是值得未来进一步探索的方向。