局部晚期肺癌放化疗研究

局部晚期肺癌放化疗研究 [标签:url] [标签:科室] 摘要：放射治疗在肺癌治疗中占有重要地位，放疗技术随着现代科技的发展突飞猛进，依次从深部X线治疗机、钴60治疗机、直线加速器到目前最为先进的重离子治疗机。 虽然人们的保健意识逐渐增强，检查设备越来越先进，但仍然许多肺癌患者（指非小细胞肺癌，下同）就诊时已经是局部晚期，约占新诊断肺癌患者的35%。局部晚期患者的治疗历来就是难点和热点，需要多学科的综合治疗，如手术、放疗、化疗以及靶向治疗。这些手段如何才能有机地结合提高 ，就需要强有力的循证医学证据的支持。本章节主要介绍局部晚期肺癌放化疗方面的系列高水平临床研究。 放射治疗在肺癌治疗中占有重要地位，放疗技术随着现代科技的发展突飞猛进，依次从深部X线治疗机、钴60治疗机、直线加速器到目前最为先进的重离子治疗机。但放疗如同手术一样，是一种局部治疗手段，只能解决 的局部问题，而局部晚期肺癌失败原因包括局部未控制和远处转移，所以理论上结合全身化疗才能提高 。事实是否真的这样呢？ 早在1995年新英格兰杂志就发表了一篇荟萃分析，结果提示放疗结合化疗 要优于单纯放疗，可以减少13%的死亡风险，取得4%的2年绝对获益。这个荟萃分析采用的是1965～1991年开展的临床研究，所用的药物为第一代化疗药物如环磷酰胺、长春地辛、氮芥、丝裂霉素C和顺铂等。放疗技术为钴60治疗机和直线加速器，放疗剂量为40~65Gy。从中我们可以看出早期的化疗药物抗瘤谱广，对肺癌的特异性较差，另外放疗技术大都采用二维照射，放射剂量偏低，具有一定的时代局限性。尽管如此，本文章的发表正式确认了化疗在局部晚期患者综合治疗中的地位。 那么序贯放化疗比单纯放疗可以提高 ，如果同期放化疗比单纯放疗结果又会如何呢？放疗新技术的应用可以代替化疗吗？2006年 年鉴（AnnalsofOncology）发表了一个荟萃分析，结果显示以顺铂或卡铂为基础的同步放化疗 要优于单纯放疗，减少11%的死亡风险，取得4%的2年绝对获益。顺铂联合依托泊甙 好像优于单药铂类。但本荟萃分析所录用的临床研究异质性明显，临床数据不够充分，影响结果的可靠性。本文章进一步确认了化疗特别是联合用药的化疗在局部晚期肺癌治疗中不可代替的作用。 从上面两篇荟萃分析可以看到，不管是序贯放化疗或者是同期放化疗，其 都要好于单纯放疗。虽然放化综合治疗取得较好的 ，但其局部和远处 失败率高达85%左右。放疗与化疗如何结合才能取得最佳效果是我们急需要解决的问题。大部分化疗药物与放疗有协同作用，同期放化疗有增敏作用，理论上可以提高 的局部控制率，从而提高局部晚期肺癌的 。序贯放化疗最经典的临床研究是1990年新英格兰杂志发表的CALGB8433研究，本研究中采用顺铂+长春碱诱导化疗3个疗程，放疗剂量60Gy，序贯放化疗组中位生存期13.7个月，单纯放疗组9.6个月，两者有显著差异。以后陆续开展了多个同步放化疗对比序贯放化疗的随机对照临床研究，期望证实同步放化疗要优于序贯放化疗。如1999年Furuse，2004年Zatloukal，2005年Fourel和2005年RTOG9410等发表的研究，全部为随机对照临床Ⅲ期研究，病例数102～595，化疗采用顺铂、依托泊甙、长春地辛、丝裂霉素C、长春瑞滨和长春碱等，均为足量（Fulldose）化疗，放疗剂量56~66Gy，其中有3个结果支持同步放化疗优于序贯放化疗，其中样本量最大的RTOG9410研究结果提示同步放化疗中位生存期为17个月，而对照组为14.6个月，有显著性差异。为了进一步验证这个结果，Cochrane协作组2010年进行了一项荟萃分析，6个临床研究共1024例患者符合条件分析，结果显示同步放化疗在总体生存率明显获益，减少26%的死亡风险，取得10%的2年绝对获益， 局部无进展生存期要好些。但同时发现同步放化疗拥有更高的放射性食管炎和血液毒性，放射性肺炎发生率反而没有差异，所以同步放化疗的治疗相关死亡率也相对较高4%vs2%，但统计学没有差异。 至此，局部晚期肺癌（不可手术）的标准治疗方案正式确立，就是同步放化疗，解决了大家争论多年的问题。但是是否所有局部晚期肺癌患者都适合同步放化疗呢？答案可能是否定的。上述的同步放化疗临床研究大都要求身体功能状态（PS）较好，体重下降不明显和肺功能较好的所谓有利型（优势型）患者，即使这样其治疗相关死亡率仍较高。有文献报道，所有初治的局部晚期肺癌患者大约只有30～40%的适合行同步放化疗。所以2010年我国肺癌治疗专家共识认为目前局部晚期肺癌应该行放化综合治疗，有条件的医院可以开展同步放化疗。 鉴于同步放化疗的毒性较大，而且同步放化疗取得成功的关键可能是化疗的放射增敏作用，所以国内外开展许多采用放疗新技术结合三代化疗药物的同步放化疗临床研究，期望减轻毒性和提高 。CALGB39801研究是一个随机对照Ⅲ期临床研究，两组都采用周剂量的泰素+卡铂，其中一组要行足量的泰素+卡铂诱导化疗2程。结果发现两组中位生存期为12vs14个月，联合诱导化疗组要好些，但没有统计学差异，而且诱导组食管毒性更大。从中可以发现采用泰素+卡铂周剂量同步放化疗的 并不理想，本研究联合诱导化疗组的 （14个月）与CALGB8433研究（序贯放化疗）的 （13.7个月）类似，结果也不比RTOG9410研究（同步放化疗）好（17个月）。究其原因可能是周剂量（非足量）化疗可能不能减少全身的微转移，从而导致远处转移增多，影响了生存获益。但直至目前还没有高水平的关于周剂量和足量化疗同步放疗对比的临床研究结果发表（国内外有单位在做这方面的研究，但未见其大宗病例的长期生存结果报道）。不过令人鼓舞的是，新药培美曲塞（力比泰）经过临床研究证实可以足量化疗同步放疗，毒性可以接受，目前一个全球包括中国的多中心Ⅲ期临床研究（PROCLAIM）正在进行，拟全球入组600例患者，目前入组500多例，一组为足量的依托泊甙+顺铂，一组为足量的力比泰+顺铂，两组都进行巩固化疗。本研究有一个重要的特点就是放射治疗方案的严格质量控制和保证，要求所有放疗方案都要经过RTOG研究者的审核，可以减少放疗方面的异质性。我们热切期望这个临床研究的结果尽快发表。 既然局部晚期肺癌同步放化疗要求足量化疗来减少微转移，那么同步放化疗后行足量巩固化疗可能也可以减少微转移病灶，从而可能会进一步提高 。为此SWOG进行了Ⅱ期临床的S9504研究，依托泊甙+顺铂同步放疗61Gy后进行3程泰素帝的巩固化疗，其中患者要求FEV1≥2L，PS评分0～1。结果令人鼓舞，中位生存期为26个月，5年生存率达到29%。然而随后进行的HOGⅢ期临床研究结果却令人失望，巩固化疗并没有提高 。不过仔细分析其原因可能跟本研究中患者的肺功能较差有关，只有40%的患者FEV1≥2L。所以大部分学者认为巩固化疗可能是提高 的一种方法，但并不是所有患者都获益，可能只有肺功能足够好的患者才获益。 同步放化疗的优势其中一个就是化疗药物具有放射增敏作用，在同样的放射剂量下可以提高放射增益比，从而提高局部控制率，进一步提高总体 。既往的研究表明肺癌大部分病理类型属于放射中度敏感型，提高放射剂量可以提高 。但是在同步放化疗有化疗增敏的情况下，特别是再结合EGFR单克隆抗体如 （有较强的放射增敏作用）同时使用，提高胸部放射剂量能提高 吗？目前肺癌放疗开展许多的新技术如三维适形放疗（3DCRT）、调强适形放疗（IMRT）和容积调强放疗（VMAT）等，技术上可以做到提高局部病灶的放射剂量，而正常组织的损伤并不增加。RTOG0617进行一项Ⅲ临床研究，方案为周剂量的泰素+卡铂+ 联合同步放疗，比较放疗剂量60Gy和74Gy的 和毒性有无差别，入组的患者不包括锁骨上淋巴结和对侧肺门转移的N3。2011年美国ASTRO公布了结果，结果令人意外，高剂量组74Gy并没有提高 ，中位生存期20.7vs21.7个月，毒性也没有差别，两组的中位生存期比RTOG9410研究的结果要好（17个月），一年生存率也较高（70.7%和81.0%vs62.1%），但是没有HOG研究的中位生存期长（26个月）。多因素分析认为60Gy、非鳞癌和 体积较小的 较好。所以本研究者认为采用目前的先进的放疗技术提高 局部放射剂量可能不能提高 。究其原因可能是提高放疗剂量的局部 获益被化疗和靶向药物增敏的获益抵消了，不能显示出高剂量放疗的优势。反而因在放疗期间化疗药物不足量，可能发生远处转移的风险增加。虽然如此，目前国内外很多放疗中心仍采用高剂量放疗，特别是序贯放化疗和没有联合靶向药物的同步放化疗。 路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。局部晚期肺癌患者存在很大的异质性，给治疗方案的选择增加了很大的难度，可喜的是经过几代人的奋斗和探索，目前已获得了许多重要成果，为局部晚期肺癌患者的治疗提供了高级别的循证医学证据： 1、放化综合治疗要优于单纯放疗。 2、对于优势患者同步放化疗要优于序贯放化疗。 3、足量化疗同步放疗 可能优于周剂量化疗同步放疗。 4、对于肺功能足够好的患者同步放化疗后足量的巩固化疗的 可能优于没有巩固化疗。 5、采用靶向药物联合同步放化疗时提高胸部放射剂量可能没有益处。 局部晚期肺癌患者的治疗目前仍有很多问题未解决，需要我们继续努力。比如EGFR突变型的患者TKI、化疗和放疗如何有机地结合？如何预防和预警脑转移的发生？相信有一天对于局部晚期肺癌患者我们能够针对其分子生物学和临床表现的个体化特征给予个体化治疗。